根据最近的一项研究 - 其结果现在出现在JCI Insight期刊中- 急性髓性白血病（AML）的化疗方法的反应率为40-70％。

然而，“超过一半的患者在3年内复发。”

是什么让一些人对治疗有更好的反应，谁不太可能在治疗后复发？

第一位研究作者，伊利诺伊大学芝加哥分校（UIC）的Irum Khan博士和他的同事报告说，大约三分之一被诊断患有AML的人有一种名为NPM1的基因特异性变异，这些人的反应更好。治疗。

在他们的研究中，研究人员展示了NPM1突变如何使AML患者受益，他们讨论了他们的研究结果如何为这种疾病带来更好，更有效的治疗方法。

 

一个关键的基因突变

正如研究人员解释的那样，UIC研究员Andrei Gartel及其同事在之前的研究中首次发现了NPM1基因突变与提高的反应率之间的关联。

NPM1编码相同名称的蛋白质，反过来，它调节活性，并影响另一种称为FOXM1的蛋白质的位置。通常，NPM1蛋白将FOXM1保留在细胞核中。

 

在癌细胞中，这允许FOXM1激活某些癌基因，或在活跃时在癌症生长中起作用的基因。FOXM1水平高度升高的人通常会在治疗后看到较差的结果。
 

然而，在NPM1基因具有特异性突变的个体中，FOXM1被“推”出细胞核 - 它可以影响基因活性 - 并进入浆果，从而确保这种蛋白质“分离”并且不能与之相互作用癌基因。
 

这意味着具有NPM1基因突变的人对化疗反应更好，并且经历更好的长期结果。

由于这些结果，UIC研究人员假设，如果他们能够在没有有益的NPM1基因变异的AML患者中靶向和阻断FOXM1，他们可能能够改善这些个体对化疗的反应。
 

一种蛋白质如何影响预后

在这项新研究中，Khan，Gartel及其同事决定在AML病例中仔细研究NPM1和FOXM1蛋白的机制。首先，他们收集并分析了77名被诊断患有这种疾病的人的骨髓细胞样本。

研究人员的分析证实，细胞核中FOXM1的存在与化疗反应较差有关。
 

“当我们查看患者的病历时，我们发现那些患有癌细胞核的FOXM1治疗结果更差，化疗耐药率更高，存活率低于细胞核中没有FOXM1的患者“。

Irum Khan博士

他们还在白血病小鼠模型中测试了这些结果，啮齿类动物被设计为产生更多的FOXM1，这将刺激这种疾病的发展。

当这些小鼠用阿糖胞苷（一种常用于AML治疗的化疗药物）治疗时，研究人员注意到这些动物对治疗的反应较差，与对照组的白血病啮齿动物相比，但FOXM1水平正常。

“我们的研究结果表明，FOXM1的过度表达直接诱导化疗耐药[化疗耐药性]，这与我们在分析患者的FOXM1水平及其治疗结果时所看到的相符，”Khan说。
 

寻求更好的治疗方法

最后，研究小组在AML细胞上进行了体外实验，以测试一种新药ixazomib的有效性，该药目前用于治疗多发性骨髓瘤，一种治疗骨髓性白血病的多发性骨髓瘤。

研究人员发现，ixazomib显示出前景，特别是因为它阻断了细胞内的FOXM1活性。
 

此外，当Khan及其同事用ixazomib和化疗药物（通常用于治疗骨髓性白血病 - 如阿糖胞苷和蒽环类抗生素）治疗AML细胞时，癌症细胞的死亡率要高得多，而只使用标准化疗。
 

“Ixazomib”，Gartel解释说，“当加入标准化疗时，产生了一种协同的化疗反应，”他补充道，“我们相信这是由ixazomib抑制FOXM1的活性引起的。”

反过来，Khan强调，“对于那些没有这种有益突变的患者经常面临化疗抗性的新途径，这是一个真正尚未满足的需求。”

这就是为什么研究人员的目标是进一步测试他们的新组合药物策略，希望将来能够将它应用于AML患者和对常规治疗的不良反应。

“抑制FOXM1与标准治疗相结合的药物，如伊沙唑嗪，应该会产生更好的结果，”Khan说，“但最终需要进行临床试验来证明这一理论。”