破坏肿瘤启动子如何导致新的癌症治疗


时间:2019-03-20 12:05:09  次浏览 )

  科学家已经破解了一种细胞机制,可以驱动大多数癌症的肿瘤形成。这一发现可能导致急需的癌症新疗法,包括难以治疗的三阴性乳腺癌。
 

该发现涉及肿瘤抑制蛋白p53 的分子活性这种蛋白质位于细胞核内,保护细胞的DNA强调由于这个原因,它获得了“基因组的守护者”的绰号。

然而,在癌症中常见的突变形式的p53表现出与常规p53不同的表现。它们不是保护细胞,而是具有致癌或肿瘤促进作用,成为癌症的主动驱动因素。

以前的研究已经表明p53突变比它们的非突变对应物更稳定,并且可以累积直到它们在细胞核中消失它们。然而,p53突变稳定性背后的机制仍不清楚。

现在,威斯康星大学麦迪逊分校医学与公共卫生学院的研究人员已经完成了稳定机制的研究,他们认为它为新的癌症治疗提供了一个有希望的目标他们的发现功能在期刊Nature Cell Biology上

 

稳定过程涉及两个分子:酶PIPK1-α及​​其“脂质信使”PIP2。在它们之间,它们似乎调节p53的功能。

“虽然p53是癌症中最常见的突变基因之一,”联合首席研究员和研究作者,医学教授Vincent L. Cryns表示,“我们仍然没有任何专门针对p53的药物。”

 

'基因组守护者'

p53蛋白以几种方式保护基因组。在细胞核内部,它与DNA结合。当紫外线,辐射,化学物质或其他物质对DNA造成伤害时,p53 决定是修复损伤还是指示细胞自我毁灭。

如果决定修复DNA,p53会触发其他基因来启动这个过程。如果DNA无法修复,p53会阻止细胞分裂并发出信号以开始细胞凋亡,这是一种程序性细胞死亡。

通过这种方式,非突变型p53可以防止DNA损伤的细胞分裂并可能发展为癌性肿瘤。

 

然而,p53的许多突变形式涉及蛋白质分子中单个结构单元或氨基酸的改变,这阻止其阻止具有受损DNA的细胞的复制。

 

新研究背后的研究小组利用一系列细胞培养物,发现当细胞因DNA损伤或其他原因而受到压力时,PIPK1-α酶与p53结合形成PIP2。

PIP2还与p53强烈结合,使蛋白质与“小热休克蛋白”结合。正是这种与热休克蛋白的结合使稳定突变型p53并使其促进癌症。

“小热休克蛋白真的很擅长稳定蛋白质,”Cryns教授解释道。

“在我们的案例中,它们与突变型p53的结合可能有助于促进癌症,我们正在积极探索,”他补充道。

 

针对p53对抗癌症

科学家们惊讶地发现PIPK1-α和PIP2位于细胞核中,因为这两种分子往往只在细胞壁中发生。

他们还发现破坏PIP2通路阻止了突变型p53的积累,从而有效阻止其促进肿瘤发展。

研究小组建议,摆脱突变型p53可能是对抗癌症的有效方法,因为癌症是其关键驱动因素。

这可能是一种发现治疗三阴性乳腺癌的药物的有希望的途径,这种侵袭性疾病本质上几乎没有针对药物的其他驱动因素。

研究人员已经在研究阻断PIPK1-α的化合物,并可能成为治疗突变型p53肿瘤的候选药物。

我们对这种新分子复合物的发现指出了几种不同的方法来靶向p53进行破坏,包括阻断[PIPK1-α]或其他与p53结合的分子。”

Vincent L. Cryns教授

 
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